生物学的製剤 N の有効性と安全性の前臨床特性評価

Scientific Reports volume 13、記事番号: 11778 (2023) この記事を引用

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神経におけるアクチンリモデリングの阻害は活動電位伝播を調節するため、急性疼痛の治療に使用できる可能性があります。 N-001 は、いくつかのボツリヌス菌毒素から作られた新しいタンパク質鎮痛剤です。 N-001 は、ガングリオシド GT1b 結合を介して感覚ニューロンを標的にし、ADP をリボシル化して G-アクチンを還元し、アクチンのリモデリングを減少させます。 N-001 の活性と有効性は、以前に in vitro およびマウス炎症性疼痛モデルで評価されました。 急性術後疼痛の治療に対する N-001 の関連性を評価するために、今回の研究では、機械的試験と組み合わせた切開周囲および膝窩神経ブロック投与により、マウス後足切開モデルにおける N-001 の有効性を評価しました。 N-001 は 3 日間にわたって痛みのような行動を軽減し、従来の長時間作用型麻酔薬ブピバカインよりも 2 日間長く持続しました。 N-001 の前臨床安全性研究では、この薬剤がマウスに複数回投与しても毒性や有害な免疫学的反応を引き起こさないことが示されました。 これらの結果と過去のターゲティング結果を組み合わせることで、分化侵害受容器特異的神経ブロックとして機能する可能性を備えた術後疼痛管理用の鎮痛剤としての N-001 のさらなる研究が促進されます。

術後疼痛は、手術後に患者に存在する痛みとして定義されます1。 術後の痛みの管理が不十分だと、入院期間の延長、合併症、リハビリテーションの低下につながる可能性があります2。 急性の痛みが長引くと慢性的な痛みを引き起こし、生活の質を低下させる可能性があります。 オピオイド鎮痛剤の使用は依然として術後疼痛管理の主流であり、特に慢性疾患の際の疼痛管理のためのオピオイドの過剰使用につながり、臨床転帰に重大な影響を及ぼしています4,5。 オピオイドの蔓延は、米国が直面している最大の公衆衛生危機の 1 つです6。 薬物の過剰摂取により1日当たり125人以上が死亡しており、医療システムに社会経済的負担を与えている7、8、9、10。 世界の術後市場は、外科手術件数の増加、術後の痛みの重症度、新興国での疼痛管理の導入などにより急速に拡大しています11。 したがって、痛みを管理するには他の非オピオイド治療選択肢を検討することが重要です12,13。

タンパク質ベースの治療薬は従来のオピオイドに代わる実行可能な代替品であり、オピオイド危機への対処に役立つ可能性があります 14,15。 イオンチャネル、神経ニコチン性受容体 (nAChR)、一過性受容体電位チャネル (TRP)、およびさまざまな非オピオイド G タンパク質共役受容体 (GPCR) を標的とするいくつかのペプチドが研究中です 16、17、18、19。 これらの薬剤の最大の課題は、特異性の欠如であり、急速なクリアランスによる限定的な効果と組み合わせてオフターゲット効果を引き起こす20,21。 炎症性疼痛の主要な構成要素は、構造的および機能的可塑性を助ける感覚ニューロン内の細胞骨格アクチン (F-アクチン) です 22,23。 アクチントレッドミルをシフトして感覚ニューロンのF-アクチン含有量を減らすと、イオンチャネルの活動が制限されて痛みのシグナル伝達が遮断される可能性がある。 我々は以前に、炎症性疼痛鎮痛薬の候補として新規組換えタンパク質（N-001）の設計と使用を in vitro および in vivo で実証しました 24,25。 N-001 は、いくつかのボツリヌス菌毒素から作られた組換えタンパク質です。 このタンパク質は、C2I25と呼ばれる活性成分の結合と転座に関与するC1毒素のC末端ドメインが置換された、C2毒素から再設計されたC2II-C1で構成されています。 C2I は、G-アクチンを翻訳後修飾する ADP リボシラーゼです 26、27。 N-001 は、運動ニューロンではなく感覚ニューロンによる選択的取り込みによって in vitro で実証されているように、特に感覚ニューロンを標的としています 24,25。 さらに、C2C の in vivo での有効性は、運動機能に影響を与えることなく、侵害受容器に関連する急性疼痛に対して機能することがわかっています 24,25。 さらに、そのサイズが大きく、局所投与されるため、拡散が減少し、中枢神経系の関与が妨げられます 24,25。 これらの特徴により、それは術後鎮痛薬として使用するための魅力的な有望な候補となる。