ヒトでの使用に適合するアジュバントを使用して製剤化されたダフィー結合タンパク質に基づく三日熱マラリア原虫ワクチンの免疫原性

Scientific Reports volume 13、記事番号: 13904 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

三日熱マラリア原虫メロゾイトによる網赤血球への侵入は、三日熱マラリア原虫ダフィー結合タンパク質 (PvDBP) とダフィー抗原ケモカイン受容体 (DARC) の相互作用に依存しています。 DARC に結合する PvDBP の N 末端システインリッチ領域 II (PvDBPII) は、主要な三日熱マラリア原虫ワクチン候補です。 ここでは、マウスにおけるアジュバント Matrix-M および GLA-SE を配合した組換え PvDBPII の免疫原性を評価しました。 抗体応答の分析により、同等のELISA認識力価、および免疫蛍光アッセイによる三日熱マラリア原虫シゾンツにおける天然PvDBPの同様の認識が明らかになった。 さらに、2 つのアジュバント製剤によって誘発された抗体は、結合力、アイソタイプ プロファイル、PvDBPII-DARC 結合の阻害などの同様の機能特性を持っていました。 さらに、抗 PvDBPII 抗体は、ヒトマラリア感染症（CHMI）の制御に使用されるタイの臨床分離株由来の相同 PvDBPII SalI 対立遺伝子および異種 PvDBPII PvW1 対立遺伝子と DARC の相互作用をブロックすることができました。 これらの抗体とＰｖＷ１との交差反応性は、ＰｖＤＢＰＩＩ ＳａｌＩ株による免疫化が、チャレンジ三日熱マラリア原虫株ＰｖＷ１による網赤血球の侵入を中和するはずであることを示唆している。

ヒトに感染する 5 つのマラリア原虫の種のうち、熱帯熱マラリア原虫と三日熱マラリア原虫が最も優勢です。 熱帯熱マラリア原虫が最も毒性が強いのに対し、三日熱マラリア原虫は世界中で地理的に最も広範囲に分布しています1。 予防および抑制対策の結果、過去 20 年間にマラリア症例とマラリア関連死亡率が大幅に減少しました2。 しかし、三日熱マラリア原虫の独特な生物学的性質により、この制御手段は三日熱マラリア原虫よりも熱帯熱マラリア原虫に対してより効果的であることが判明した3。 三日熱マラリア原虫配偶子母細胞の早期出現は、最初の臨床症状が現れて患者が治療を求める前であっても急速な感染を引き起こします。 さらに、検出できない肝臓の潜伏性ヒプノゾイト段階は、最初の感染から数週間、数か月、または数年後に血液段階の感染を引き起こす可能性があります。 三日熱マラリア原虫の排除を達成したい場合は、新しいツールが必要です。 効果的なワクチンは、この目標を達成する上で重要な役割を果たすことができます。

マラリアの臨床症状は完全に三日熱マラリア原虫の生活環の血液段階に起因しており、これには網赤血球の感染、細胞内複製、および新鮮な網状赤血球に侵入し続ける次世代メロゾイトの脱出が含まれます。 侵入と複製のサイクルが進行するにつれて、寄生虫血症が増加し、発熱閾値を超えると臨床症状が現れます。 三日熱マラリア原虫の網状赤血球への侵入は、複数の受容体とリガンドの相互作用が関与する複雑なプロセスです。 侵入に必須と思われる重要な相互作用は、三日熱マラリア原虫ダフィー結合タンパク質 (PvDBP) と網状赤血球上のダフィー抗原ケモカイン受容体 (DARC) との相互作用によって媒介されます 4,5。 PvDBP の結合ドメインは、領域 II (PvDBPII)6 と呼ばれる 39 kDa の保存されたシステインに富む領域にマッピングされました。 自然曝露により、PvDBPII に対して誘発される結合阻害抗体応答は、三日熱マラリア原虫感染に対する防御と相関することが示されています 7,8。 さらに、これらの高力価抗 PvDBPII 結合阻害抗体は、多様な PvDBPII 変異体による DARC 結合をブロックできることが判明しました。

参照サルバドール I (SalI) 配列に基づく PvDBPII は、大腸菌で組換えワクチン抗原として発現され、天然の立体構造で均一になるまで精製されています 9、10、11、12。 多様なアジュバントを配合した組換え PvDBPII を動物モデルで試験しました 10、12、13。 これらの研究では、グルコシルピラノシル脂質アジュバント安定エマルション（GLA-SE）を配合した PvDBPII が、株を超えて多様な PvDBPII 多型ドメインによる受容体結合をブロックする高力価の抗 PvDBPII 結合阻害抗体を誘発することが判明しました。 前臨床研究および実地研究から得られたこれらの観察は、三日熱マラリア原虫の多様な株を防御できる PvDBPII に基づくワクチン開発の理論的根拠を提供します。 その後、PvDBPII/GLA-SE は用量漸増第 I 相臨床試験で試験され、安全で免疫原性があり、PvDBPII14 に対する高力価結合阻害抗体を誘発することが実証されました。