グルタミン酸の上昇は抗炎症を妨げます

Communications Biology volume 6、記事番号: 696 (2023) この記事を引用

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CD8 + T 細胞は、長期にわたる HIV-1 制御に不可欠であり、HIV-1 とともに生きる人々 (PLWH) に対する治療および予防アプローチの開発に利用されてきました。 HIV-1 感染は、顕著な代謝変化を引き起こします。ただし、これらの変化が CD8 + T 細胞の抗 HIV 機能に影響を与えるかどうかは不明です。ここで、我々は、PLWHが健康な対照よりも高いレベルの血漿グルタミン酸を示すことを示す。 PLWH では、グルタミン酸レベルは HIV-1 保有源と正の相関があり、CD8 + T 細胞の抗 HIV 機能と負の相関があります。単一細胞代謝モデリングにより、仮想記憶 CD8 + T 細胞 (TVM) ではグルタミン酸代謝が驚くほど堅牢であることが明らかになりました。我々はさらに、グルタミン酸がインビトロでmTORC1経路を介してTVM細胞の機能を阻害することを確認した。我々の発見は、代謝可塑性とCD8 + T細胞媒介HIV制御との関連を明らかにし、グルタミン酸代謝がPLWHにおける抗HIV CD8 + T細胞機能の復帰の治療標的として利用できることを示唆している。

HIV-1 とともに生きる人々 (PLWH) に対する抗レトロウイルス療法 (ART) はかなりの進歩を遂げているにもかかわらず、HIV-1 の治癒は依然としてとらえどころがありません。 ART ではウイルスの保有者を排除することができないため、中止すると感染が再発します。チェックポイント阻害剤、治療用ワクチン、中和抗体などの免疫学的アプローチは、HIV-1 の治療に有望です1。しかし、HIV-1 感染が宿主の免疫系とウイルスを効果的に制御する免疫応答をどのように形成するかについては、知識のギャップが依然として残っています。

HIV-1 の初感染の制御における CD8+ T 細胞の重要な役割は十分に確立されています。しかし、最近まで、CD8+ T 細胞は、ART 治療を受けた個人の長期にわたる HIV-1 制御に必須であると認識されていました。強力な証拠は、SIV 感染した ART 治療を受けたマカクザルにおいて CD8 + T 細胞の欠失がウイルスのリバウンドにつながるという観察から得られます 2,3。 CD8+ T 細胞は、細胞溶解性 (グランザイムおよびパーフォリン) 機構と非細胞溶解性 (サイトカインおよびベータケモカイン) 機構の両方を介して抗 HIV-1 機能を発揮します4。慢性 HIV-1 感染中は、CD8+ T 細胞の抗 HIV-1 機能が損なわれ、機能疲労 5 と呼ばれ、長期の ART 後でも完全に回復するのは困難です 6。しかし、早期の ART 開始 7,8 または ART 開始時の広範な中和抗 HIV-1 抗体による併用治療 9 は、PLWH における HIV-1 リザーバーのサイズが小さいことと一致して、CD8+ T 細胞の機能を効果的に保存します。現在まで、PLWH の機能的治癒に CD8+ T 細胞を利用する試みは成功していません。例えば、潜時逆転剤による治療は HIV-1 転写を増強しましたが、ウイルス貯蔵庫のサイズを縮小させることはできませんでした 10,11。さらに、T細胞治療ワクチンはHIV-1特異的CD8+ T細胞応答の誘導に成功しましたが、PLWH12、13におけるウイルスリザーバーサイズとウイルスリバウンドに対する影響は限定的でした。したがって、CD8+ T細胞の抗ウイルス活性をより深く理解することは、これらの機能を利用してHIV-1保有者を標的とすることを目的とした免疫介入に必要である。

代謝プロファイリングは、CD8+ T 細胞の抗 HIV-1 機能の重要な決定因子です 14。長期にわたる HIV-1 感染および長期にわたる ART の使用は、代謝関連疾患を引き起こすことが多く 15、免疫系に重大な影響を与えます 16,17。 in vitro 研究では、ART での PLWH の CD8 + T 細胞の代謝プロファイルとエリートコントローラー (EC) の CD8 + T 細胞の代謝プロファイルを比較し、前者は代謝可塑性と抗ウイルス機能が低いが、代謝介入の影響を受けやすいという特徴があることが判明しました 18。さらに、PLWH の代謝状態の変化と HIV-1 保有者の動態は、代謝産物レベルの変化で視覚化できます 19,20。

我々は最近、抗原ナイーブであるが記憶表現型を持つことを特徴とする CD8 + T 細胞の特定のサブセットである仮想記憶 T (TVM) 細胞が、HIV-1 リザーバーサイズの免疫学的決定因子であることを同定しました 23。 TVM 細胞は、HLA/KIR シグナル伝達を介して HIV-1 複製細胞を感知し、阻害することができます 23。 TVM 細胞によって高度に発現される複数のサイトカインの中で、我々は CCL5 が HIV-1 リザーバーの制御における重要なエフェクター分子であることを特定しました 24。さらに、TVM 細胞は、解糖と酸化的リン酸化に依存する可能性がある、独特のエフェクターと記憶の混合代謝特性を示します 25。代謝関連因子がPLWHにおけるTVM細胞の抗HIV-1機能を調節しているかどうかは不明である。

2 years; (2) 18–65 years of age; (3) undetectable blood HIV-1 RNA < 20 copies/mL for at least 6–12 months; and (4) CD4 cell count >250/mL within seven days of clinical sample collection. The exclusion criteria were as follows: (1) occurrence of opportunistic infection; (2) co-infection with hepatitis B or C viruses; (3) pregnancy; (4) illicit intravenous drug use; (5) weight loss of > 10% in the past year; (5) body mass index (BMI) <18 or >25.0 kg/m2; and (6) other common comorbidities, including seizure disorder and liver and kidney-related diseases. Additional individuals were screened using the same inclusion and exclusion criteria and enrolled for ex vivo functional assays. The study was approved by the the Ethics Committee of the Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital 2016164D. All patients signed an informed consent form./p> 0.25 and adjusted P-values < 0.05 were selected and intersected with the metabolic gene set to obtain a total of 117 genes. These genes were grouped according to their metabolic pathways, the average expression was calculated, and heatmaps were drawn. Functional scores were calculated using the AddModuleScore function in the Seurat package, including both the KEGG and GO gene sets. The KEGG gene set was obtained from the forementioned KEGG website; the GO gene set was obtained from GSEA (https://www.gsea-msigdb.org/gsea/index.jsp). Rank-sum tests were performed to compare the differences in functional scores and gene expression between the groups./p>