ロングノンの役割に関する新たな洞察

Nature Communications volume 14、記事番号: 5086 (2023) この記事を引用

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熱帯熱マラリア原虫の複雑なライフサイクルには、宿主細胞の侵入、伝染、免疫回避を可能にするために調整された遺伝子発現制御が必要です。 現在、寄生虫の遺伝子発現におけるエピジェネティックな機構の主要な役割を示唆する証拠が増えています。 真核生物では、多くの lncRNA がゲノム構造と遺伝子発現の極めて重要な調節因子であることが確認されています。 熱帯熱マラリア原虫における lncRNA の調節的役割を調査するために、核および細胞質内の細胞内位置における遺伝子間の lncRNA 分布を調査します。 初期の RNA 発現プロファイルを使用して、合計 1768 個の lncRNA を同定しました。そのうち 718 個 (約 41%) は熱帯熱マラリア原虫では新規です。 いくつかの推定上の lncRNA の細胞内局在と段階特異的発現は、RNA-FISH を使用して検証されます。 さらに、ChIRP を使用して、いくつかの候補核 lncRNA のゲノム全体の占有率が調査されます。 その結果、lncRNA 占有部位は局所的かつ配列特異的であり、病因や性分化に関与する遺伝子ファミリーを含むいくつかの寄生虫特異的遺伝子ファミリーが特に豊富に存在することが明らかになりました。 1 つの特定の lncRNA のゲノムおよび表現型分析により、性分化と生殖におけるその重要性が実証されています。 私たちの発見は、病原性、遺伝子調節、性分化における lncRNA の役割に新たなレベルの洞察をもたらし、致死性のマラリア原虫に対する標的治療戦略に新たな道を切り開きます。

蚊が媒介する感染症であるマラリアは、プラスモディウム属の寄生原虫によって引き起こされます。 人間に感染する種の中で、熱帯熱マラリア原虫は最も蔓延し、致死率が高く、2020 年には推定 62 万 7,000 人が死亡しています1。この寄生虫は、人間と蚊の両方の宿主において複数の生物学的段階を含む複雑なライフサイクルを持っています。 スポロゾイトは、プラスモディウムに感染した蚊からヒトの血流に感染すると、肝臓に移動して肝細胞に侵入し、寄生虫の増幅を開始します。 7 ～ 10 日間続くこの前赤血球サイクルの後、数万個の感染性メロゾイトが血流中に放出され、赤血球に侵入します。 赤血球内で、寄生虫はリングから栄養型、そして多核シゾント段階まで成熟します。 48 時間後、新しく形成されたメロゾイトが赤血球から飛び出し、新しい赤血球に再感染します。 この破裂は通常、臨床症状を伴います。 この赤血球内の発生サイクル中に、寄生虫のサブセットが雄と雌の配偶子母細胞に分化することができます。 雌のハマダラカが吸血中に摂取すると、これらの生殖母細胞は蚊の腸内で有性複製を起こし、移動性オーキネットとオーシストに分化できる接合子を形成します。 オーシストは成長し、何千もの新しいスポロゾイトを生成します。これらのスポロゾイトは蚊の唾液腺に移動し、その後の吸血中に新しい人間の宿主に感染する準備が整います。 この多段階の発生ライフサイクルは、環境条件の変化に応じて明確な形態学的および生理学的変化をもたらし、遺伝子発現の調整された変化によって厳密に制御されています。

バルク RNA 配列解析実験 2、4、5、6、7、初期の RNA 発現プロファイル 8、および単一細胞配列決定 9 を含む遺伝子発現プロファイリング 2、3 により、寄生虫の遺伝子の大部分が遺伝子発現のカスケードで転写されることが明らかになりました。寄生虫のライフサイクル全体を通して発生しますが、これらの現象を制御する正確な分子機構はほとんど知られていません。

同様のゲノムサイズを持つ他の真核生物と比較して、熱帯熱マラリア原虫はATが非常に豊富なゲノムと、配列特異的な転写因子（TF）の数が比較的少なく、ゲノムのサイズに基づいて予想されるTFの約3分の2です。 。 寄生虫ゲノムにおいて特異的な TF として同定されているのは、27 個のアピコンプレクサ アペタラ 2 (ApiAP2) DNA 結合タンパク質のみです。 これらの ApiAP2 は Apicomplexa10 に特有であり、転写の活性化因子または抑制因子として主要な役割を果たすことが実証されています 11。 これらの TF の制御、およびさまざまな TF がどのように連携して転写ネットワークを組織するかについての我々の理解はまだ限られていますが、観察された遺伝子発現パターンはおそらく転写 9、12、13、14 と転写後のパターンの組み合わせの結果であると考えられます。規制イベント15、16、17、18。 さらに、エピジェネティック研究 19、20、21、22、23、24、25 および染色体立体構造捕捉法 (Hi-C) 26、27、28 は、P. のクロマチン状態と三次元 (3D) ゲノム構造を示唆しています。熱帯熱マラリア原虫は、遺伝子ファミリーの転写活性と強く関係しています28。 機械学習アルゴリズムは、ApiAP2 TF が実際にエピジェネティックな因子と連携して機能する可能性があることも示唆しています 29。 しかし、すべての転写調節因子がどのようにして DNA 結合モチーフやクロマチン領域に動員されるのかはまだ解明されていません。 新しい治療標的を特定したい場合には、寄生虫の複製ライフサイクルを調節する正確なメカニズムを理解することが不可欠です。